Intrahepatinė nėščiųjų cholestazė (INC), dar žinoma kaip nėštumo cholestazė, yra kepenų sutrikimas, kuris išskirtinai pasireiškia nėštumo metu. Tai gana reta, bet svarbi nėštumo komplikacija, galinti turėti įtakos tiek motinos, tiek vaisiaus sveikatai. Šiame straipsnyje išsamiai aptarsime INC priežastis, simptomus, diagnostikos metodus ir gydymo principus.
Kas yra Intrahepatinė Nėščiųjų Cholestazė?
Tai išskirtinai nėštumui būdinga būklė, kai dėl nėščiosios kūne atsiradusių pokyčių sutrinka jos kepenų veikla - tulžies rūgščių apykaita. Pakitus kepenų veiklai sutrinka tulžies nutekėjimas, tulžies kapiliarai išsiplečia, juose padidėja spaudimas ir tulžies sudedamosios dalys patenka į limfinius kapiliarus ir per limfą pasiekia kraują, su kuriuo yra išnešiojamos po visą organizmą, taip per placentą pasiekdamos ir vaisių.
Sergant intrahepatine nėščiųjų cholestaze tulžies druskos kaupiasi organizme ir sukelia niežulį. Tai dažniausias šios ligos simptomas, kuris praeina po gimdymo.
INC - tai kepenų liga, pasireiškianti odos niežuliu, 10-100 kartų padidėjusia tulžies rūgščių (TR) koncentracija kraujyje, atsirandanti dažniausiai antrąjį-trečiąjį nėštumo trimestrą, kai nėra nustatyta kita kepenų liga. Tai dažniausia kepenų liga, diagnozuojama nėštumo metu.
Nėščiųjų Cholestazės Priežastys
Tikslios priežastys, kodėl atsiranda nėščiųjų intrahepatinė cholestazė, nėra žinomos. Manoma, kad ligos išsivystymui įtakos gali turėti hormonų poveikis, paveldimumas ar aplinkos veiksniai.
Taip pat skaitykite: Kiaušinių nauda sergant diabetu
Nėštumo cholestazės priežastys nėra visiškai aiškios, tačiau manoma, kad hormoninių pokyčių nėštumo metu įtaka gali sutrikdyti tulžies rūgščių išsiskyrimą iš kepenų. Mokslininkų patvirtinta, kad šių sutrikimų priežastys yra genetinės ir hormoninės prigimties. Lytiniai hormonai, kurių sekrecija nėštumo laikotarpiu labai padidėja, paskatina šią genetinę mutaciją.
Hormonai: Manoma, kad padidėjęs nėštumo hormonų kiekis gali pakeisti kepenyse vykstančius procesus, kurių metu perdirbamos įvairios medžiagos. Viena iš tų medžiagų - tulžies druskos. Pastebėta, kad dėl didesnio hormonų fono, intrahepatinė cholestazė dažniau pasitaiko moterims besilaukiančioms dvynių ar trynių. INC atsiradimui turi įtakos ir nėštumo metu padidėjusi lytinių hormonų koncentracija kraujo serume. Tai pagrindžia faktą, kad INC dažniausiai diagnozuojama II-ojo trimestro pabaigoje ir III-ajame nėštumo trimestre, kai yra aukščiausia estrogenų ir progesteronų monosulfatų, disulfatų koncentracija moters organizme. Daugiavaisio nėštumo metu INC pasitaiko dažniau, nes jo metu lytinių hormonų koncentracija būna didesnė palyginti su vienvaisiu. Po gimdymo nėščiųjų cholestazės simptomai gana greitai praeina, padidėjusi kepenų fermentų koncentracija susinormalizuoja, nes nustoja gamintis dideli kiekiai lytinių hormonų.
Genetiniai veiksniai: Pastebėta, kad ši liga turi šeiminį polinkį, be to, didelė pasikartojimo rizika ir kito nėštumo metu. Moterims, kurių mamos ar seserys turėjo cholestazę, rizika atsirasti šiam sutrikimui nėštumo metu taip pat didesnė. Pastebėtas sergamumo ryšys tarp nėščiosios ir jos pirmos eilės giminaičių, ypač motinos (sirgusios INC) ir dukros. Nustatyta, kad INC dažniau pasireiškia tam tikrose etninėse grupėse. Taip pat apie 60-80 % moterų INC pasikartoja kitų nėštumų metu. Molekulinių-genetinių tyrimų metu nustatyta, kad ABCB4 (MDR3) ir ABCB11 genų mutacijos yra susijusios su šeimine INC.
Aplinkos veiksniai: Nėščiųjų cholestaze dažniau serga moterys iš Šiaurės Amerikos ir Skandinavijos. Pastebėta, kad kai kuriose valstybėse (pvz., Švedijoje, Suomijoje, Čilėje) sergamumas šia liga išauga žiemos sezonu, vasarą sergama rečiau. Mažas seleno kiekis kraujo serume taip pat turi įtakos INC išsivystymui. INC atvejai pasitaiko visame pasaulyje, jie varijuoja nuo <1 proc. iki 15 proc., tačiau nėra aiškių priežasčių, kodėl paplitimas skiriasi. Pavyzdžiui, JAV susirgimų dažnumas yra 0,32-5,6 proc., o Europoje paplitimas yra vos 0,5-1,5 proc., kur didžiausias sergamumas stebimas Skandinavijos šalyse. Lietuvoje INC serga 0,5 proc. nėščiųjų. Pats didžiausias sergamumas fiksuojamas Čilėje ir Bolivijoje - 15 proc.
Svarbu paminėti, kad nors šios priežastys gali padidinti nėštumo cholestazės riziką, daugelis moterų, patiriančių šią būklę, neturi jokių aiškių rizikos veiksnių.
Taip pat skaitykite: Gidas tėvams apie „Sodros“ išmokas
Nėštumo Cholestazės Simptomai
Paprastai intrahepatinė nėščiųjų cholestazė pasireiškia vieninteliu simptomu - delnų ir padų niežuliu. Jis gali varijuoti nuo gana nestipraus iki nuolatinio, stipraus ir labai varginančio, dažnai dar labiau sustiprėjančio naktį. Nėštumo cholestazės simptomai gali apimti niežulį be išbėrimo, ypač rankų ir pėdų plote, pilvo odos niežėjimą, tamsų šlapimą, šviesią išmatą ir kartais geltą.
Visgi galimi ir kiti ligos simptomai. Tai: patamsėjęs šlapimas, pašviesėjusios išmatos, pageltę akių obuoliai, gleivinės ar net ir oda.
Sergant INC dažniausiai II-ojo pabaigoje ir III-ajame nėštumo trimestre (po 30 nėštumo savaičių) moteris vargina odos niežulys be pirminio odos pažeidimo požymių, neskaitant nusikasymo žymių. Niežulys atsiranda dėl to, kad tulžies druskos kaupiasi poodyje. Dažniausiai vargina delnų ir padų niežulys. Jis gali būti įvairaus pobūdžio: nuo nestipraus iki nuolatinio stipraus, intensyvėjančio naktį, net sutrikdančio miegą. Kartais nėščiosios skundžiasi viso kūno niežuliu.
Pagrindiniai simptomai:
Niežulys: Tai pagrindinis intrahepatinės nėščiųjų cholestazės požymis. Tipiniu atveju (80 proc.) jis pasireiškia antrąjį ir trečiąjį trimestrą (dažniausiai po 28-osios nėštumo savaitės), retesniais atvejais (20 proc.) - pirmąjį trimestrą. Svarbu paminėti, kad bėrimai odoje nėra būdingi. Ant odos galima stebėti tik nusikasymo žymes. Niežulio intensyvumas gali būti įvairus - nuo nežymaus iki labai intensyvaus ir net varginančio. Dažniausiai niežti padų ir delnų srityse, nors kartais pasitaiko ir viso kūno niežulio atvejų. Kai kurioms moterims niežulys sustiprėja naktį, dėl to gali sutrikti miegas, pablogėti nuotaika, suprastėti dėmesio koncentracija.
Taip pat skaitykite: Mitybos patarimai sergant pankreatitu: kiaušiniai
Gelta: Tai pageltusi oda ir akių odenos. Iki 25 proc. sergančiųjų INC moterų po 1-4 savaičių nuo niežulio pradžios gali pasireikšti gelta. Lengva gelta pastebima tik iš pageltusių akių odenų (subicterus); sunki, kai bilurubino koncentracija didesnė nei 34,2 µmol/l - pasireiškia viso kūno gelta (icterus), ypač gerai matoma gleivinėse, sklerose, veido ir liemens srityse. Ji pasireiškia kraujyje padidėjus kepenyse gaminamo bilirubino kiekiui, kai rodikliai viršija 34 μmol/l. Svarbu paminėti, kad gelta gali pasireikšti tik akių odenos (akių baltosios dalies) pageltimu.
Kiti požymiai: Pacientės gali skųstis ir patamsėjusiu šlapimu. Retesni simptomai: nuovargis, skausmas dešiniajame pašonkaulyje, sumažėjęs apetitas, pykinimas, vėmimas, steatorėja, balkšvos išmatos. Itin retai gali pasireikšti pykinimas, vėmimas, apetito stoka, skausmas po dešiniuoju šonkaulių lanku, šlapimo ir išmatų pokyčiai (šlapimas patamsėja, o išmatos pašviesėja). Išskirtinis ir labai dažnas intrahepatinės nėščiųjų cholestazės požymis - staigi simptomų baigtis po gimdymo.
INC Poveikis Vaisiui
Tulžies rūgštys, kai jų koncentracija kraujo serume padidėja daugiau kaip 40 µmol/l, gali sukelti vaisiaus komplikacijų. Kontrakcinis tulžies rūgščių poveikis gimdai gali išprovokuoti ir savaiminį priešlaikinį gimdymą, tačiau siekiant išvengti didesnių komplikacijų vaisiui, nėštumo metu akušeris ginekologas dažnai pasirenka sužadinti gimdymą prieš laiką. Tulžies rūgštys, praėjusios placentos barjerą, slopina vaisiaus antinksčius, toksiškai veikia kepenis, kardiomiocitus ir sukelia vaisiaus širdies aritmijas, kurios gali pasibaigti intrauterine mirtimi. Padidėjęs šių rūgščių kiekis taip pat gali sukelti nestabilią vaisiaus būklę dėl hipoksijos, ūminį respiracinį distreso sindromą. Neretai vaisiaus vandenys yra užteršiami mekonijumi, atsilieka jo augimas.
INC Poveikis Motinai
Nors ši liga nėra pavojinga moteriai, tačiau vaisiui ji gali būti net pražūtinga, todėl būtinas INC sekimas ir tinkamas gydymas. Retais atvejais, dėl negydytos INC, pasitaiko komplikacijų ir moterims: pogimdyvinis kraujavimas, cezario pjūvio operacija (šios komplikacijos gali būti susijusios su sužadintu prieš laiką gimdymu), nėščiųjų pielonefritas, riebaluose tirpių vitaminų A, D, E, K trūkumas ankstyvos INC atveju, osteopenija, odos pažeidimai, miego ir koncentracijos sutrikimai.
Diagnostika
INC nustatoma remiantis pacientės skundais bei atlikus kraujo tyrimus. Dažnai laboratoriniai pokyčiai atsilieka nuo klinikinių simptomų, dėl to apsunkinamas ligos diagnozavimas.
Pagrindinis pacientės skundas, kai skiriami kraujo tyrimai - niežulys. Kiti (retesni) požymiai, kuomet galima įtarti ir diagnozuoti INC: gelta, nuovargis, pykinimas, vėmimas, tamsus šlapimas, balkšvos išmatos.
Pasireiškus skundams, iškart atliekami kraujo tyrimai (atliekami ryte - nevalgius ir negėrus skysčių):
- Tulžies rūgštys (pagrindinis kraujo tyrimas)
- Kepenų fermentai (AST, ALT, LDH)
Šie tyrimai kartojami periodiškai, siekiant stebėti ir vertinti skiriamo gydymo efektyvumą, ligos eigą.
Svarbu tirti, stebėti moteris, sergančias INC, dažniau nei normalaus nėštumo metu. Cholestazė nėra vien diskomfortą nėščiajai sukelianti būklė, jos metu didėja priešlaikinio gimdymo, mekonijaus patekimo į vaisiaus vandenis ir vaisiaus žūties dėl toksinio tulžies rūgščių poveikio rizika.
Laboratoriniai Tyrimai
Vienas iš svarbiausių ir pagrindinių laboratorinių pokyčių yra bendras TR koncentracijos serume padidėjimas. Daugiau nei 90 proc. INC sergančių moterų tyrimų rezultatuose stebimas TR koncentracijos padidėjimas. Esant cholestazei rezultatai gali padidėti nuo 10 iki 100 kartų daugiau, nei nustatyta norma.
Remiantis tarptautinėmis gairėmis, Amerikos gastroenterologų rekomendacijomis INC nustatoma kai TR koncentracija yra > 10 μmol/l. Turint tulžies rūgščių koncentracijas INC galima klasifikuoti į lengvą INC kai koncentracija yra 10-40 μmol/l ir į sunkią esant daugiau nei 40 μmol/l (tai sudaro apie 20 proc. globaliai nagrinėtų atvejų). Taip pat svarbu atkreipti dėmesį į tulžies rūgšties koncentracijos kylimą, nes jai didėjant dažnesnis perinatalinių mirčių skaičius. Vis dėlto literatūroje pateiktos ribinės vertės yra skirtingos dėl matavimo metodo, tiriamos populiacijos ar nėštumo amžiaus diagnozės metu, dažniausiai ribinė vertė INC diagnozei nustatyti varijuoja nuo 6-10 μmol/l. Tad net ir esant tulžies rūgščių koncentracijai kraujyje < 6-10 μmol/l, bet kliniškai pasireiškus niežuliui, negalima atmesti INC.
Kiti taip pat diagnostiškai bei ligos eigai vertinti svarbūs laboratoriniai tyrimai yra kepenų fermentų kiekio nustatymas. Rezultatai vertinami pagal nėštumo laikotarpio normas.
Iki 60 proc. pacienčių nustatoma padidėjusi serumo aminotransferazių koncentracija. Dažniausiai kiekis siekia mažiau nei du kartus nei viršutinė normos riba, bet kartais gali siekti daugiau nei 1000 vnt/l. Alaninaminotransferazės (ALT) ir aspartatamintransferazės (AST) aktyvumas INC metu gali padidėti nuo 2 iki 10 kartų. Tad labai svarbu tikslingai diferencijuoti nėščiųjų cholestazę nuo virusinių hepatitų. Taip pat INC nuo kitų su nėštumu susijusių sutrikimų, kuriems būdingas padidėjęs transaminazių kiekis (pvz., HELLP sindromas, sunki preeklampsija) gali padėti atskirti tik jai būdingas niežulio pasireiškimas. Kiti kepenų funkciją apibūdinantys rodikliai nėra naudojami INC diagnozės pagrindimui. Šarminė fosfatazė nėra specifinė cholestazei nėštumo metu dėl placentos izofermento ekspresijos, tad normalaus nėštumo atveju bus padidėjusi iki 4 kartų. 25 proc. pacienčių gali būti padidėjęs bendras ir tiesioginis bilirubino kiekis, bet bilirubino koncentracija retai viršija 100 μmol/l. Gamagliutamiltransferazės padidėjimas nėra būdingas. Visgi jei nustatomas, tuomet tikslinga ieškoti MDR 3 geno mutacijos ar kitos kepenų ligos.
Fizinis Ištyrimas ir Instrumentiniai Tyrimai
Be laboratorinių būdų galima atlikti ir fizinį ištyrimą. Kartais nustatomas jautrumas dešiniajame viršutiniame pilvo kvadrante, tad patikslinama atliekant pilvo organų ultragarsinį tyrimą. Esant INC tyrimo metu vaizdas būna normalus, hepatinė parenchima normali kartais pastebimas intrahepatinių latakų išsiplėtimas. Histopatologija retai reikalinga, nes diagnozuojant INC biopsija nėra būtina.
Gydymo Principai
Pagrindinis INC gydymo tikslas - sumažinti simptomus ir nėštumo komplikacijų riziką.
Pagrindinės INC gydymo indikacijos yra sumažinti moterį varginančius simptomus ir perinatalinio sergamumo, mirtingumo riziką. Nors niežulys - varginantis simptomas, didelių komplikacijų moters organizmui INC nesukelia.
Gydymas gali būti skiriamas empiriškai - nustačius niežulį ir neatlikus kepenų fermentų, TR tyrimo, ar nustačius padidėjusius kepenų fermentų, TR tyrimų rezultatus.
Ursodeoksicholio Rūgštis (UDCR)
Pagrindinis medikamentinis gydymo metodas - tai ursodeoksicholio rūgštis (UDCR). Tai preparatas, kuris mažina kepenų fermentų kiekį, gerina tulžies tekėjimą kepenyse, mažina niežulį. Svarbu tai, kad naudojant šį vaistą mažėja perinatalinės nėštumo baigties tikimybė, t.y., mažėja vaisiaus pažeidimo, mirties rizikos bei didėja šansas, kad nėštumas bus sėkmingas, vaisius išnešiotas. Šio vaisto dozavimą koreguoja gydytojas, atsižvelgiant į pacientės skundus, simptomų pasireiškimo laiką (pvz., vakaras, naktis), tulžies rūgščių kiekį kraujyje. Remiantis įvairiais tyrimų duomenimis nuatatyta, kad laikantis mitybos rekomendacijų ir vartojant skirtą gydymą, niežulys sumažėja iki 60-85 %, o visiškai išnyksta iki 41% pacienčių. SVARBU: ursodeoksicholio rūgštis yra saugi, kadangi neturi žalingo poveikio vaisiui ir naujagimiui.
Dozė, nuo kurios reikėtų pradėti gydymą, nėra nustatyta, bet manoma, kad optimalu skirti 15 mg/kg per dieną iki gimdymo. Šis vaistas gerai toleruojamas, dažniausiai nesukelia šalutinių reiškinių. Paskyrus gydymą, niežulio sumažėjimas stebimas per 1-2 sav., biocheminiai rodikliai susinormalizuoja per 3-4 savaites. Jeigu niežulys nesumažėja per kelias savaites, dozę galima didinti kas savaitę iki maksimalios - 21 mg/kg per dieną.
Remiantis metaanalizės duomenimis, į kurią įtraukta 12 studijų ir iš viso 662 pacientai, nustatyta, kad pacientės, gavusios UDCR turėjo geresnes išeitis, nei tos, kurios gavo alternatyvų gydymą ar gydymo negavo. Nors metaanalizės neginčija UDCR veiksmingumo, tačiau tiriamųjų skaičius įvairiose studijose nedidelis, išlieka didelė paklaidos tikimybė.
Taikant gydymą nerekomenduojama padidinti UDCR dozės, išliekant padidėjusiems laboratorinių tyrimų rezultatams, ar nutraukti nėštumo, sumažėjus laboratorinių tyrimų rezultatams. Jeigu pasiekta maksimali UDCR dozė, o niežulys išlieka didelis ir sunkiai pakeliamas, rekomenduojama pridėti papildomą medikamentą: S-adenozil-metioniną, cholestiraminą, rifampiciną.
Kiti Medikamentai
S-adenozil-metioninas: Tai gliutationo derivatas, kuris turi įtakos hepatocito plazminės membranos sudėčiai, padidina metilinimą ir tulžies, rūgščių, hormonų metabolitų išskyrimą iš hepatocito. Šis vaistas skiriamas intraveniškai ir nėra efektyvesnis nei UDCR, efektyvios s-adenozil-metionino dozės 800-1000 mg/d. Remiantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos metodikomis, šis vaistas nėra rekomenduojamas intrahepatinei nėščiųjų cholestazei gydyti.
Cholestiraminas: Cholestiraminas pagerina tulžies rūgščių absorbciją žarnyne, taip padidindamas jų ekskreciją su išmatomis. Cholestiraminas skiriamas per burną pradedant nuo 2 iki 4 g per dieną ir pamažu didinant iki 16 g per dieną. Tačiau šio vaisto poveikis niežuliui yra nedidelis, be to, jis gali sukelti vidurių užkietėjimą, diskomfortą pilve, riebaluose tirpių vitaminų sutrikusį įsisavinimą (pvz., vit. K).
Rifampicinas: Šis medikamentas sumažina niežulį moterims ne nėštumo metu, tačiau nepageidaujami šio medikamento poveikiai yra pykinimas, sumažėjęs apetitas, hemolizinė anemija, inkstų funkcijos nepakankamumas, hepatitas, todėl jis taip pat dažniausiai nenaudojamas INC gydyti.
Prenatalinė Priežiūra
Rekomenduojama tokį nėštumą prižiūrėti bent du kartus per savaitę, tačiau pagrįstų įrodymų, kad dažnas vaisiaus būklės vertinimas padės nustatyti tuos nėštumus, kurie yra padidėjusios rizikos - nėra. Viename tyrime nepastebėta jokių vaisiaus NST pokyčių, o kituose pastebėti NST pakitimai kelias dienas prieš įvykstant vaisiaus žūčiai.
Manoma, kad nestresinis testas ar kiti vaisiaus būklės vertinimai nėštumo metu (biofizinis profilis, kasdienis vaisiaus judesių vertinimas) nėra efektyvūs spėjant vaisiaus žūtį, nes vaisiaus žūties mechanizmas pagrįstas staigiais pokyčiais, o ne lėtiniu placentos kraujotakos pažeidimu. Tačiau, nesant pakankamai svarių įrodymų prieš vaisiaus būklės vertinimą ar patvirtinto įrodyto vaisiaus mirties mechanizmo, dauguma tarptautinių rekomendacijų neatmeta vaisiaus būklės stebėjimo reikalingumo.
Nėštumo Užbaigimas
Nėštumo užbaigimas turėtų būti parinktas pasvėrus staigios vaisiaus mirties ir vaisiaus neišnešiotumo riziką.
Remiantis UptoDate duomenų baze, rekomenduojama gimdymą sužadinti prieš 36 nėštumo savaites, moterims, kurioms nustatyta INC ir:
- Nepraeinantis, labai didelis motinos niežulys, refrakterinis gydymui
- Gelta
- Vaisiaus žūtis prieš 36 sav. dėl intrahepatinės nėščiųjų cholestazės anamnezėje
- Tulžies rūgščių koncentracija kraujyje ≥100 micromol/l
Karališkosios akušerių ginekologų kolegijos rekomendacijose teigiama, kad nėštumo nutraukimas 37 sav. + 0 d. yra pagrįstas, ypač tuo atveju, jei yra dideli biocheminių rodiklių nukrypimai.
Amerikos akušerių ir ginekologų draugija rekomenduoja nėštumo užbaigimą suėjus nuo 36 + 0 sav. iki 37 sav. + 0 d. ar diagnozės metu, jeigu nėštumas išnešiotas. Ankstesnis nėštumo užbaigimas galimas, priklausant nuo klinikinės situacijos.
Remiantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos patvirtintomis metodikomis, sprendimas sužadinti gimdymą priimamas individualiai, atsižvelgiant į pacientės būklę bei akušerinę situaciją. Rekomenduojama gimdymą sužadinti iki 39 nėštumo savaitės, jei pacientės būklė stabili, kepenų fermentų rodikliai nedidėja.
Cholestazė Po Gimdymo
Rekomenduojama įvertinti moters kepenų fermentų tyrimus praėjus 6-8 sav. po gimdymo. Nesusitvarkius kepenų fermentų rodikliams - įtarti kepenų ligą, indikuotina gyd. gastroenterologo konsultacija. Remiantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos patvirtintomis metodikomis, ankstyvuoju pogimdyviniu laikotarpiu, rekomenduojama atlikti kepenų fermentų tyrimus 3-5 dieną po gimdymo dinamikai vertinti, jei reikia, tikslinga gyd. gastroenterologo konsultacija, vėlyvuoju pogimdyviniu laikotarpiu - kartoti kepenų fermentų tyrimuis po 2 ir 6-8 sav. po gimdymo.